El sistema inmune en el COVID-19

El sistema inmunitario es muy complejo. Posiblemente la parte más compleja del cuerpo humano después del cerebro, es una red intrincada de células y moléculas que nos protegen de virus peligrosos y otros microbios. Sus componentes están etiquetados con lo que parece una cadena de contraseñas altamente seguras: CD8 +, IL-1β, IFN-γ. Incluso la palabra inmunidad crea confusión. Cuando los inmunólogos la usan, simplemente significa que el sistema inmunitario ha respondido a un patógeno, por ejemplo, produciendo anticuerpos o reuniendo células defensivas. Cuando todos los demás usan el término, quieren decir (y esperan) estar protegidos contra la infección, ser inmunes

 

Pero una respuesta inmune no necesariamente proporciona inmunidad en este sentido coloquial. Todo depende de cuán efectivos, numerosos y duraderos sean anticuerpos y células.

 

La inmunidad, entonces, generalmente es una cuestión de grados no absolutos. Y se encuentra en el corazón de muchas de las preguntas más importantes de la pandemia COVID-19: ¿Por qué algunas personas se enferman extremadamente y otras no? ¿Pueden las personas infectadas volver a enfermarse por el mismo virus? ¿Cómo se desarrollará la pandemia en los próximos meses y años? ¿Funcionará la vacunación?

 

Para responder a estas preguntas, primero debemos entender cómo reacciona el sistema inmunitario al coronavirus SARS-CoV-2. 

 

La primera de las tres fases implica detectar una amenaza, convocar ayuda y lanzar el contraataque. Esto comienza tan pronto como un virus llega a las vías respiratorias y se infiltra en las células que las recubren. Cuando las células perciben moléculas comunes a los patógenos y poco comunes a los humanos, producen proteínas llamadas citoquinas. Algunas actúan como alarmas, convocando y activando un escuadrón diverso de glóbulos blancos que van a la ciudad en busca de los virus intrusos: los fagocitan, los “bombardean” con químicos destructivos y liberan aún más citoquinas. Algunos también evitan directamente la reproducción de virus (los interferones). 

 

Estos actos agresivos conducen a los signos de inflamación. Enrojecimiento, calor, tumoración, dolor: todos estos son signos de que el sistema inmunitario funciona según lo previsto. 

 

Este conjunto inicial de eventos es parte de lo que se llama el sistema inmune innato. Es rápido, ocurre a los pocos minutos de la entrada del virus. Es antiguo, utilizando componentes que se comparten entre la mayoría de los animales. Es genérico, actuando de la misma manera en todos. Y es amplio, atacando cualquier cosa que parezca no humana y peligrosa, sin importar mucho qué patógeno específico esté en marcha. De lo que el sistema inmune innato carece es de precisión, lo compensa en velocidad. Su trabajo es apagar una infección lo antes posible. Así, gana tiempo para la segunda fase de la respuesta inmune: traer a los especialistas.

 

En medio de todos los combates de las vías respiratorias, las células mensajeras toman pequeños fragmentos de virus y los transportan a los ganglios linfáticos, donde los glóbulos blancos altamente especializados (células T) están esperando. Las células T son defensores selectivos y preprogramados. Cada uno está construido de manera un poco diferente, y viene listo para atacar solo algunos de los miles de patógenos que podrían existir. Para cualquier virus nuevo, probablemente tengas una célula T en algún lugar que teóricamente podría combatirlo. El cuerpo solo tiene que encontrar y movilizar esa célula. Cada una de las células T tiene un solo tipo de objetivo contra el que está preparado para luchar. La célula mensajera irrumpe con una foto granulada, mostrándola a cada célula T, cuando encuentra una coincidencia,  se multiplica muchas veces y se dirige a las vías respiratorias.

 

Algunas células T son killers, que explotan las células respiratorias infectadas en las que se esconden los virus. Otras, las helpers, estimulan el resto del sistema inmunitario, las células T auxiliares activan las células B que producen anticuerpos. 

 

Hablando en términos generales, los anticuerpos eliminan los virus que flotan fuera de nuestras células, mientras que las células T matan a los que ya se han introducido. Las células T hacen demolición; Los anticuerpos hacen la limpieza.

 

Tanto las células T como los anticuerpos son parte del sistema inmunitario adaptativo. Esta rama es más precisa que la rama innata, pero mucho más lenta: encontrar y activar las células correctas puede llevar varios días. También es duradera: a diferencia de la rama innata del sistema inmune, la adaptativa tiene memoria. Después de que se elimina el virus, la mayoría de las fuerzas movilizadas de células T y células B se retiran y mueren. Pero una pequeña fracción permanece retenida: son los veteranos de la guerra COVID-19 de 2020, escondidos dentro de los órganos, patrullando el torrente sanguíneo. Esta es la tercera y última fase de la respuesta inmune: mantener algunos de los especialistas disponibles. 

 

Si el mismo virus ataca nuevamente, estas "células de memoria" pueden entrar en acción y lanzar la rama adaptativa del sistema inmune sin la demora habitual de días. La memoria es la base de la inmunidad tal como la conocemos coloquialmente: una defensa duradera contra lo que sea que nos haya afectado previamente.

 

Lo descripto es lo que debería suceder cuando el nuevo coronavirus ingresa al cuerpo, en base al conocimiento general sobre el sistema inmune y cómo reacciona a otros virus respiratorios. ¿Pero qué pasa realmente? 

 

La reacción del sistema inmune al SARS-CoV-2 parece igual. El sistema inmune innato se enciende primero y el sistema inmune adaptativo lo sigue. En varios estudios, la mayoría de las personas infectadas desarrollan niveles razonables de células T y anticuerpos específicos de coronavirus. El nuevo coronavirus parece depender del sigilo temprano, retrasa de alguna manera el lanzamiento del sistema inmune innato e inhibe la producción de interferones, esas moléculas que inicialmente bloquean la replicación viral. Para muchos inmunólogos esta demora es realmente la clave para determinar los resultados buenos versus los malos. Crea una breve ventana de tiempo en la que el virus puede replicarse sin ser notado antes de que las campanas de alarma comiencen a sonar. 

 

Esos retrasos caen en cascada: si la rama innata tarda en movilizarse, la rama adaptativa también se retrasará.


Muchas personas infectadas aún eliminan el virus después de algunas semanas de síntomas. Pero otras no. Quizás inicialmente inhalaron una gran dosis de virus. Quizás sus sistemas inmunes innatos ya estaban debilitados por vejez o enfermedades crónicas. En algunos casos, el sistema inmunitario adaptativo también tiene un rendimiento inferior: las células T se movilizan, pero sus niveles disminuyen antes de que el virus sea erradicado, causando casi un estado de inmunosupresión. Esta falla doble podría permitir que el virus migre más profundamente en el cuerpo, hacia pulmones y otros órganos, incluidos riñones, vasos sanguíneos y los sistemas gastrointestinal y nervioso.  

 

El sistema inmunitario no puede restringirlo, pero no deja de intentarlo. Y eso también es un problema. Las respuestas inmunitarias son inherentemente agudas. Se podría decir que la mitad del sistema inmunitario está diseñado para apagar la destrucción que produjo la otra mitad. Pero si se permite que una infección se descontrole, el sistema inmunitario podría hacer lo mismo, causando mucho daño colateral en sus intentos prolongados y agitados de controlar el virus. Aparentemente, esto es lo que sucede en los casos graves de COVID-19. En otras palabras, si no puede eliminar el virus lo suficientemente rápido, el enfermo es susceptible al daño del virus y del sistema inmunitario. Muchas personas en terapia intensiva parecen sucumbir a los estragos de sus propias células inmunes, incluso si finalmente vencen al virus. Otros sufren problemas pulmonares y cardíacos duraderos, mucho después de ser dados de alta. Tales reacciones exageradas inmunes también ocurren en casos extremos de influenza, pero causan un mayor daño en COVID-19.

 

Hay un giro adicional. Normalmente, el sistema inmunitario moviliza diferentes grupos de células y moléculas cuando combate tres grandes grupos de patógenos: virus y microbios que invaden células, bacterias y hongos que permanecen fuera de las células y parásitos. Solo el primero de estos programas debe activarse durante una infección viral. Pero un equipo inmunológico demostró recientemente que los tres se activan en casos graves de COVID-19. Nadie sabe aún por qué sucede esto, y solo en algunas personas. 

 

Ocho meses después de la pandemia, la variedad de experiencias de COVID-19 sigue siendo un misterio inquietante. 

 

Todavía no está claro, por ejemplo, por qué muchos pacientes permanecen por meses con síntomas debilitantes. Muchos de ellos nunca han sido hospitalizados, por lo que no están representados en los estudios existentes que han medido las respuestas de anticuerpos y células T. La reacción del sistema inmune al virus es una cuestión de biología, pero el rango de reacciones que realmente vemos también está influenciado por la política. Las malas decisiones significan más casos, lo que significa una mayor variedad de posibles respuestas inmunes, lo que significa una mayor prevalencia de eventos raros. En otras palabras, cuanto peor sea la pandemia, más extraña será.

 

Algunos patrones ofrecen explicaciones posibles más fáciles. "Los niños tienen sistemas inmunes innatos muy desencadenantes", dice Florian Krammer, de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, lo que podría explicar por qué rara vez sufren infecciones graves. Las personas mayores son menos afortunadas. También tienen grupos más pequeños de células T para extraer y la respuesta adaptativa tarda más en movilizarse. También hay indicios preliminares de que algunas personas podrían tener un grado de inmunidad preexistente contra el nuevo coronavirus. Cuatro grupos independientes de científicos, con sede en Estados Unidos, Alemania, los Países Bajos y Singapur, han descubierto que entre el  20 y el 50% de las personas que nunca estuvieron expuestas al SARS-CoV-2 tienen un número significativo de células T que pueden reconocerlo. Estas células "reactivas cruzadas" probablemente surgieron cuando sus dueños fueron infectados por otros coronavirus relacionados, incluidos los cuatro leves que causan un tercio de los resfríos comunes y los muchos que infectan a otros animales. Incluso si las células de reacción cruzada son beneficiosas, recordá que las células T actúan haciendo explotar las células infectadas. Como tal, es poco probable que eviten que las personas se infecten en primer lugar, pero podrían reducir la gravedad de esas infecciones. ¿Podría esto ayudar a explicar por qué, aparte de la política, algunos países tuvieron más facilidad con COVID-19 que otros? ¿Podría explicar por qué algunas personas solo tienen síntomas leves? 

 

Son solo especulaciones.

 

Uno de los misterios más acuciantes es lo que sucede después de la infección, y si la persona podría volver a infectarse. De manera crucial, los investigadores aún no saben cuánta protección podrían ofrecer los restos de anticuerpos, células T y células de memoria contra COVID-19, ni siquiera cómo medir eso. En julio, un equipo de investigadores británicos publicó un estudio que muestra que muchos pacientes con COVID-19 pierden niveles sustanciales de sus anticuerpos neutralizantes de coronavirus después de unos meses. Un estudio chino anterior , publicado en junio, encontró resultados similares. Ambos provocaron una cascada de titulares alarmantes , lo que generó preocupación de que las personas pudieran infectarse repetidamente, o incluso de que una vacuna, muchas de las cuales funcionan preparando anticuerpos neutralizantes, no proporcionará protección a largo plazo.

 

Estas pueden ser reacciones normales en toda epidemia.

 

Durante una infección, los anticuerpos son producidos por dos grupos diferentes de células B. El primer grupo es rápido y de corta duración, y desata rápidamente un enorme tsunami de anticuerpos antes de morir. El segundo grupo es más lento pero duradero, y produce inflamaciones de anticuerpos más suaves que se diluyen continuamente en el cuerpo. La transición del primer al segundo momento significa que los niveles de anticuerpos generalmente disminuyen en el transcurso de una infección. Pero el hecho de que una persona no tenga anticuerpos medibles no significa que no sea inmune. Las células B de memoria, podrían reponer rápidamente los niveles de anticuerpos incluso si las existencias actuales son bajas. 

 

Sin embargo, las incertidumbres planteadas fortalecen la necesidad de ensayos grandes de vacunas: en este momento es difícil saber si los signos prometedores en los primeros ensayos realmente conducirán a una protección sustancial en la práctica. 

 

¿Existe la reinfección?

 

Los informes de reinfección son anecdóticos. Se han descrito presuntas reinfecciones: personas que aparentemente vuelven  a tener COVID-19  por segunda vez y que vuelven a dar positivo por el coronavirus después de meses de mejor salud. Tales casos son preocupantes, pero difíciles de interpretar.  El ARN viral, el material genético que detectan las pruebas de diagnóstico, puede permanecer durante mucho tiempo, y las personas pueden dar positivo durante meses después de haber eliminado el virus real. Si alguien así se contagia la gripe y acude a su médico, es posible que se haga una prueba de detección de coronavirus nuevamente, obtenga un resultado positivo y sea tratado erróneamente como un caso de reinfección. 

 

Es realmente difícil probar la reinfección a menos que se secuencien los genes del virus en ambas ocasiones. Por ahora nadie tiene esos datos, y no es razonable que esto suceda. La inmunidad dura toda la vida para algunas enfermedades (varicela, sarampión), pero finalmente desaparece para muchas otras.  A medida que la pandemia se prolonga, debemos esperar al menos algunas instancias en las que las personas que han vencido a COVID-19 deban vencerlo nuevamente. 

 

Para algunas enfermedades, como el dengue, una respuesta de anticuerpos a una infección puede hacer que la próxima infección sea más grave de forma contraintuitiva. Hasta ahora, no hay evidencia de que esto ocurra con el SARS-CoV-2. Esto se debe a que el coronavirus tiene un tiempo de incubación más largo (una ventana más amplia entre la infección y los síntomas que, por ejemplo, la gripe). 

 

Lo que determinará nuestro futuro con el virus es cuánto dura la inmunidad protectora. Para coronavirus graves como MERS y el SARS original, persiste durante al menos un par de años. Para los coronavirus más leves que causan resfríos comunes, desaparece en un año. Es razonable suponer que la duración de la inmunidad contra el SARS-CoV-2 se encuentra dentro de esos extremos, y que variaría mucho, al igual que todo lo demás sobre este virus. 

 

La incertidumbre inmediata sobre nuestro futuro pandémico "no se deriva de la respuesta inmune", dice Cobey, sino de "las políticas que se promulgan y si las personas se distanciarán o usarán máscaras". 

 

Referencias:

  1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext
  2. https://www.vox.com/2020/5/8/21251899/coronavirus-long-term-effects-symptoms
  3. https://www.statnews.com/2020/07/27/covid19-concerns-about-lasting-heart-damage/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32717743/
  5. https://www.theatlantic.com/health/archive/2020/06/covid-19-coronavirus-longterm-symptoms-months/612679/
  6. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.09.20148429v1.full.pdf

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